阿尔茨海默病的困境与出路

《都挺好》一剧热播之后，老年痴呆即阿尔茨海默病（以下简称AD）再次走入大众视野。不过，医学上它的发生、发展至今仍是一个谜。当人们认为β淀粉样物质的沉积导致神经元损伤是它发生的罪魁祸首时，进行多年药物开发的巨头药企却不得不宣布已经进入Ⅲ期临床试验的一切努力均告失败。

在人类对AD的研究过程中，多次以为生机“乍现”，却只是漫漫黑夜中的流星。近日，以“衰老与神经退变的生物学基础及临床干预”为主题的香山科学会议第647次学术讨论会召开，中国科学技术大学神经退行性疾病研究中心申勇教授讲到，目前能确定的因果关系是：衰老是神经退行性疾病的最大风险因素，年纪越大患病的可能性越大。

数据显示，65岁的人群中约有10%的人患病，而在85岁人群中则约有50%的人患病。“AD患者记忆受损为首发症状，这提示了海马的早期受累，进而出现多个认知领域的受损，提示更为广泛的皮层损伤。”北京协和医院神经科主任崔丽英教授说。

随着我国社会快速老龄化，AD的发病率会越来越高。《都挺好》除了反映原生家庭矛盾的刻骨铭心，也是对我国即将步入老年社会的隐忧敲响了警钟。因此，对AD机制的解密迫在眉睫。

探索艰难：以为差之毫厘却是谬以千里

2016年11月23日，巨头药企礼来公司宣布其AD新药Solanezumab在Ⅲ期试验中未达到临床主要终点，试验失败。随后的2017年和2018年，美国默克和辉瑞公司也先后宣布其关于AD的新药研发失败。

“近20—30年来针对β淀粉样物质（AD患者脑中的沉积物）的AD治疗研究都是失败的结果。”崔丽英介绍，AD作为一种老年神经退行性疾病，目前仍旧在探索潜在的治疗靶点。

失败的药物研发以有害蛋白的聚集为AD发病的原因。研究发现，AD患者的神经系统中会发现多种错误折叠蛋白，进而构成不可溶的聚合物，患上AD。过去认为消除这些蛋白就可恢复认知。

因此人们以这些蛋白为靶子，用药减少蛋白可以缓解AD症状，然而在细胞、动物上有效的药物，在人体上却数据不佳。巨头经年、巨资的临床研究给出的结果是，实验药物组与安慰剂组没有显著差异。

为什么会出现这样的结果？人们开始怀疑蛋白沉积假说可能并不完善，也有人批评该假说其实在机制理论上未加证实，因而给出了错误的引导。

机制的不明了，使得一些看起来只差毫厘的结论，其实谬以千里。“在线虫和酵母中都明确看到了Sir2表达过量之后，会延缓衰老。”中国科学院生物物理所研究员朱冰介绍，Sir2及其同源物被延长模式生物生命周期已成学界共识，而“人体中的Sir2”是人源SIRT1。理论

上讲，让人源SIRT1多产生出来，可以抗衰老并减少衰老的并发症例如AD。